Bacterias vivas generadoras de respuestas inmunológicas antitumorales, o como “fábricas celulares microbianas” para la producción y administración de agentes anticancerosos.
Micrografía electrónica de barrido de células inmunes atacando a células cancerosas. Fuente: Steve Gschmeissner/Science Source
El cáncer sigue siendo uno de los mayores problemas de salud pública del siglo XXI, siendo la segunda causa de muerte en todo el mundo. Probablemente esto se deba a la falta de conciencia de la población sobre factores que conllevan al desarrollo de cáncer, como el consumo de tabaco o alcohol, dietas poco saludables, exposición a sustancias químicas carcinógenas, escaza actividad física, predisposiciones genéticas e infecciones microbianas, aunque su incidencia varía en cada país.
En la actualidad los programas de concientización y vacunación se presentan como grandes aliados en la prevención de ciertos tipos de cáncer, pese a ello, el número de casos sigue en crecimiento y de acuerdo a la OMS, estos aumentarán en un 32% aproximadamente para el año 2030. Por ello, considero que es indispensable la detección temprana y el desarrollo de nuevos tratamientos que generen sinergias con los tratamientos actuales para obtener mejores resultados.
El investigador John Mark Tangney del Centro de Cáncer de Cork, en Irlanda, explica: “Ahora nuestro objetivo es usar las bacterias como si fueran fábricas para producir cualquier fármaco dentro del tumor”. También señala la tendencia a usar “bacterias buenas”, como las que se usan para producir yogur y otros lácteos en la industria alimentaria o las bifidobacterias que ya habitan nuestros intestinos.
Tratamientos actuales y una nueva propuesta
Los tratamientos que se utilizan actualmente se los encuentra distribuidos en dos grupos, los tratamientos locales como cirugías que extraen la masa tumoral limitando el cáncer y sus síntomas, y los tratamientos sistémicos como la quimioterapia, hormonoterapia e inmunoterapia, que se aplican en metástasis. Siendo importante la elección del tipo de tratamiento más adecuado en base a estudios clínicos previos para que el paciente obtenga un mayor beneficio. Sin embargo, existen casos para los cuales estos tratamientos no son eficaces o han generado resistencia a fármacos.
Debido a ello en los últimos años se viene realizando una búsqueda constante de nuevas terapias y agentes que permitan mejorar, complementar o en algunos casos sustituir a los métodos convencionales. Es así que la inmunoterapia se presenta como una gran opción, y como parte de ella, encuentro muy prometedora la terapia que utiliza bacterias vivas que van dirigidas hacia las células tumorales evitando el ataque a células sanas, y si bien no es nueva ha resurgido últimamente.
¿Cómo inició esta propuesta? ¿Cómo se encuentra actualmente?
“La idea de aplicar bacterias consciente o inconscientemente se remonta a la antigüedad y fue revivida en el siglo XIX principalmente por el pionero William Coley” (Felgner et al., 2016).
El doctor William Coley en 1891, utilizó Streptococcus pyogenes para tratar pacientes con sarcoma óseo y algunas otras toxinas estreptocócicas en el tratamiento de otros tipos de cáncer; pero después de su muerte y debido a la falta de documentación, este tratamiento no fue exitoso. Pese a ello y a la aparición de otros tratamientos como la quimioterapia y radioterapia, las investigaciones continuaron en esa misma línea, esta vez enfocándose en el uso cepas bacterianas atenuadas.
Me parece muy interesante la forma en que estos microorganismos comenzaron a utilizarse como agentes estimulantes de la respuesta inmunológica antitumoral por su capacidad de acumulación y proliferación específica en tumores logrando la supresión del cáncer, y como vectores para la administración y producción de fármacos quimioterapéuticos con mayor eficacia y menor toxicidad.
Según antecedentes científicos, el uso de las especies bacterianas varía de acuerdo al tipo de cáncer a tratar, las más comunes son Streptococcus pyogenes OK-432 en la reducción de los linfangiomas (Olivieri et al., 2016), Mycobacterium bovis BCG en la regresión del cáncer de vejiga (Droller, 2017), la cepa atenuada de Clostridium novyi NT en el tratamiento del leiomioma (Staedtke et al., 2016), sin embargo, creo que es importante continuar analizando esta aparente especificidad.
Mecanismos de dirección de las bacterias a los tumores
Por otro lado, considero como un paso muy importante en este campo al primer ensayo clínico de este siglo realizado por Tosso y cols. en 2002, quienes utilizaron una cepa de Salmonella typhimurium atenuada sobre pacientes con melanoma metastásico, y aunque no tuvo gran éxito, incentivaron a continuar con las investigaciones utilizando conocimientos actuales para conseguir mejoras en la selección y optimización de bacterias, y así obtener cepas y productos más específicos.
Biotecnología de bacterias
“La terapia con bacterias vivas dirigidas a tumores y su reprogramación como "fábricas robóticas" microscópicas, mediante reglas genéticas simples o principios de bioingeniería sintética sofisticada para producir y administrar agentes anticancerígenos según las necesidades clínicas, ofrecen una opción única para afrontar los desafíos actuales que implican la insensibilidad y/o resistencia de los cánceres a las terapias” (Zhou et al., 2018).
En mi opinión, la biotecnología microbiana es una gran aliada en el desarrollo de esta nueva terapia, ya que permite utilizar a las bacterias como fábricas celulares mediante la manipulación de su genoma por ingeniería genética para cubrir las necesidades clínicas específicas. Es así que se suprimen genes específicos manteniendo factores que inducen respuesta antitumoral para obtener mejores cepas bacterianas atenuadas, se diseñan bacterias con mejor orientación hacia el tumor.
Además, permite la expresión de enzimas convertidoras de profármacos para mejorar la penetración de productos citotóxicos en la membrana de células tumorales, y expresión de proteínas, como toxinas bacterianas, capaces de erradicar estas células; esto contribuiría a la mejora en la producción y eficacia de agentes anticancerosos. Invito a leer la revisión de Duong et al., 2019 a cerca de las interacciones bacterias-cáncer en la terapia para conocer a detalle estos procesos.
Bacterias diseñadas para la terapia del cáncer: A) Modificación genética de la bacteria con sistemas inducibles para la expresión de productos útiles. B) La acumulación y replicación bacteriana dentro de los tumores sólidos con expresión localizada de agentes anticancerosos.
Perspectivas a futuro
Los ensayos clínicos con esta terapia se han realizado a lo largo de la historia, y aunque son limitados, creo que los datos obtenidos han expuesto muchos desafíos importantes a superar para lograr que su aplicación en humanos sea exitosa y aprobada como parte del protocolo de tratamiento estándar del cáncer. Uno de los principales desafíos es la búsqueda y caracterización de bacterias beneficiosas o no patógenas en diversas fuentes ambientales que pueden ser propias o ajenas al cuerpo humano.
Conseguir esto, ayudará a reemplazar a las bacterias patógenas atenuadas que se utilizan actualmente en los ensayos clínicos ya que estás pueden no ser tan efectivas debido a la inmunización previa que existe hacia ellas, impidiendo su llegada al sitio diana y por ende que no alcancen a cumplir su objetivo, además, cabe la posibilidad de que su inoculación a la larga desencadene en infecciones sistémicas graves convirtiéndose en potenciales agentes carcinógenos.
Es por ello que, recomiendo leer la revisión realizada por Yu et al. en 2020, en la que discuten la genética y las propiedades físicas de Escherichia coli Nissle 1917 (EcN), ya que ésta se presenta como una prometedora especie bacteriana candidata con propiedades probióticas, además, resumen y analizamos los estudios recientes sobre la terapia tumoral mediada por esta bacteria y exponen los desafíos en el desarrollo de estrategias más prometedoras para combatir el cáncer con EcN.
Finalmente, se sabe que la heterogeneidad molecular e histológica del cáncer, hace muy difícil conseguir una cura con agentes anticancerosos únicos, por ello desde mi punto de vista, el uso de la ingeniería genética, combinaciones bacterianas, generación de sinergias con otros tipos de inmunoterapias y el diagnóstico temprano de cáncer, representan un gran avance en la carrera por conseguir un tratamiento muy eficaz, confiable y con efectos secundarios mínimos.
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