"Los Riboswitches se encuentran en extremos no codificantes formando parte de los ARN mensajeros, cuya función es la de regular la expresión génica. Los riboswitches interactúan con diversos sustratos y de esta manera regulan la expresión del ARNm en el que se encuentran"
Lo interesante de estos reguladores es que responden a diferentes concentraciones de la molécula con la que interactúan. Los riboswitches regulan la expresión de genes generalmente en bacterias y arqueas, aunque también se han descrito en plantas y hongos.
En los últimos años se ha descrito que estos riboswitches además de regular la expresión del gen en el cual se ubican, también regulan la expresión de otros genes (regulación in cis e in trans respectivamente). Por lo dicho anteriormente, el papel regulador de estas moléculas de ARN, proporciona evidencia del denominado “mundo del ARN” y que las proteínas se desarrollaron mucho tiempo después.
REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA (Breve Historia)
Uno de los pioneros en el estudio de los mecanismos mediante el cual el ambiente influye en la expresión génica fue Jacques Monod, fue el primero en observar la variación del crecimiento bacteriano en función de las diferentes combinaciones de carbohidratos suministrados en el medio de cultivo.
Tiempo después Jacob y Monod demostraron que las enzimas encargadas del metabolismo de la lactosa se encuentran en el operón Lac, y que este operón solo se expresaba cuando la lactosa se encontraba en el medio, esta es una manera eficiente de ahorro energético, ya
que no tendría sentido expresar estas enzimas si no hubiera lactosa sobre la que actúen, posteriormente se han descrito varios operones en diferentes especies procariotas y eucariotas.
Figura 1. Modelo de regulación basado en proteínas.
El operón Lac codifica enzimas que se encargan de degradar la lactosa. Este operón es sintetizado siempre y cuando la bacteria se encuentre en un medio que contenga lactosa, y no glucosa
Fuente: (Morales et al., 2020)
A finales del siglo XIX el Dr. Mario Soberón cuando estudiaba la expresión del operón encargado de la síntesis de Tiamina, se percató que la región 5’ no codificante era inusualmente larga y contenía una secuencia muy conservada en diferentes grupos filogenéticos, a esta secuencia la denominaron THI-box.
Años más tarde el Dr. Ronald Breaker demostró que el motivo THI-box se une al pirofosfato de Tiamina, denominándolo “Riboswitch”, debido a su naturaleza de tipo ribonucleico y a su capacidad de activar o inhibir la expresión de genes, ya que cuando el Pirofosfato de Tiamina se une a su riboswitch se inhibe la traducción de su región codificante.
Figura 2: Regulación basada en ARN
Los riboswitches fundamentalmente constan de un aptámero y una plataforma de expresión. Cuando en el medio no se encuentra el metabolito (-M), la plataforma de expresión incorpora un tallo-bucle antiterminador (AT) esto permite la transcripción de la región codificante. De manera contraria cuando se une el metabolito (+M) al aptámero, la plataforma de expresión forma un tallo-bucle que actúa como terminador (T) interrumpiendo la transcripción.
Fuente: (Morales et al., 2020)
INHIBICIÓN DE BIOSÍNTESIS DE VITAMINA B2 (Estrategia contra la resistencia microbiana a fármacos)
Después de más de siete décadas de auge de los antibióticos naturales, su generación ha ido en disminución, en gran parte debido al aumento de resistencia ante los antibióticos existentes.
La vitamina B2 (riboflavina) es sintetizada por las bacterias, y esta es un precursor de cofactores enzimáticos, debido a que los genes implicados en la biosíntesis de riboflavina solo son activos cuando hay ausencia de ésta, un mecanismo de control del crecimiento bacteriano sería administrar riboflavina al medio de cultivo o una molécula análoga a esta.
Howe y sus colegas probaron con muchas moléculas sintéticas para inhibir el crecimiento bacteriano, y así identificaron el ribocil como capaz de cumplir esta función. El tratamiento con ribocil en ratones infectados con bacterias patógenas redujo hasta en mil veces la concentración bacteriana.
Se logró determinar que normalmente el FMN está unido al motivo ncRNA, que es un riboswitch, para que de esta manera no se produzca riboflavina en exceso, es allí donde entra a tallar el ribocil, ya que este se une al mismo ncRNA, bloqueando la producción de riboflavina y en consecuencia restringiendo el crecimiento bacteriano.
Figura 3: Bloqueo de la ruta de biosíntesis de riboflavina
a. Howe y sus colegas buscaron entre muchas moléculas, el inhibidor de la biosíntesis de esta vía. b. Un posterior screening identificó al ribocil como una molécula inhibidora de esta vía. c. El ribocil a pesar de ser estructuralmente diferente al FMN, también tiene capacidad de unirse al riboswitch, bloqueando esta ruta biosintética.
Fuente: (Hermann T., 2015)
RELEVANCIA DE LOS RIBOSWITCH EN SALUD HUMANA
Debido a que los riboswitches son mecanismos ampliamente estudiados en bacterias, resulta dificultoso determinar su relevancia para los seres humanos, ya sea para su aprovechamiento industrial o para la salud humana.
Teniendo en cuenta, el papel que desempeñan los riboswitch sobre el metabolismo bacteriano, resulta interesante utilizar nuevos antibióticos que se liguen a los riboswitch y de esta manera frenar el crecimiento bacteriano, ya que los riboswitch suelen formar parte de genes esenciales para la supervivencia bacteriana.
OPTIMISMO SOBRE NUEVAS TERAPIAS
Resulta muy esperanzador el hecho que no se han identificado riboswitch en mamíferos, esto es de vital importancia ya que el ligando no se unirá al ARNm de mamíferos.
Otra razón para creer que no se tendrán efectos secundarios en humanos, es el hecho de que los ligandos que se unen a riboswitch lo hacen de manera distinta a las proteínas de mamíferos que se unen al mismo riboswitch.
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